Histoire de l'hémophilie

Très tôt dans l’histoire de l’humanité, on trouve les premières descriptions de la maladie et de l’hérédité de l’hémophilie. Au Ve siècle après J.-C., dans le Talmud de Babylone, il est spécifiquement fait référence au trouble de la coagulation sanguine : On rapporte que les enfants des familles dont deux garçons avaient souffert d’une hémorragie mortelle après la circoncision en avaient été exemptes par la suite. La première description en langue allemande de l’hémophilie remonte au XVIIIe siècle et a donné naissance au terme populaire « Bluter », encore utilisé aujourd’hui. À cette époque, l’hérédité était déjà établie, du moins en partie : Les mères d’enfants hémophiles sont des porteuses (conductrices) et, chacune, a hérité de son père ce patrimoine génétique affecté.

L’incidence accrue de l’hémophilie dans les cours royales européennes au cours des 200 dernières années a contribué à faire connaître la maladie dans le monde entier. L’arbre généalogique de la famille royale anglaise en est un exemple phare. C’est pourquoi la maladie était appelée “maladie royale” au XIXe et au début du XXe siècle. Porteuse, la reine Victoria d’Angleterre (1819-1901) l’a transmise à certains de ses descendants. Son fils, le prince Léopold, avait hérité de la maladie et est mort d’une blessure à la tête à l’âge de 31 ans.

Par le biais de deux de ses cinq filles, Alice et Béatrice, la maladie héréditaire s’est propagée sur plusieurs générations également dans les cours royales espagnole, prussienne et russe. Alexandra, la deuxième fille d’Alice, a épousé Nicolas II de Russie. Ils ont eu quatre filles et un fils, Alexis, qui souffrait d’hémophilie. Jusqu’à sa mort violente pendant la Révolution russe, Alexis était gardé par un marin qui avait pour tâche d’éviter que l’enfant ne soit blessé.

Entre-temps, de nombreuses enquêtes ont révélé que la “maladie royale” correspondait à la forme B de l’hémophilie, plus rare que l’autre.

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Au début du siècle dernier, il n’y avait pas encore de traitement pour l’hémophilie. L’espérance de vie moyenne des patients n’était donc que de 16 ans. Les articulations des hémophiles ont été détruites par des hémorragies dans l’enfance, de sorte que la plupart des patients sont morts précocement d’hémorragies internes ou externes. Au tournant du siècle, divers médecins et chercheurs du monde entier ont découvert pour la première fois que les hémophiles souffraient d’une réduction de la capacité du sang à coaguler. Quelques décennies plus tard, on a découvert qu’un facteur plasmatique, alors appelé “facteur antihémophilique”, manquait dans le sang des hémophiles. En 1957, la désignation aujourd’hui courante des facteurs de coagulation par des chiffres romains a été introduite. Depuis lors, le “facteur antihémophilique” est appelé Facteur VIII. Dès 1953, les recherches des scientifiques ont révélé que les symptômes de l’hémophilie pouvaient avoir pour cause le manque de divers facteurs de coagulation. C’est pourquoi on distingue aujourd’hui l’hémophilie A (manque de facteur VIII) et l’hémophilie B (manque de facteur IX).

Dans les années 1950, les hémophiles étaient traités avec un mélange de protéines : Celui-ci contenait, entre autres, du facteur VIII et était obtenu à partir de plasma humain par addition d’alcool. Cependant, cette fraction de Cohn – du nom de son découvreur – avait l’inconvénient de devoir être injectée pendant plusieurs heures en cas d’hémorragie aiguë. Cependant, un traitement préventif des hémorragies n’était pas possible. Les patients hémophiles étaient donc sévèrement limités dans leur mode de vie.

Le médecin américain Judith Graham Pool a réalisé une percée en 1963 en utilisant une nouvelle méthode pour extraire la protéine du facteur VIII de plasma humain congelé. La lente décongélation du plasma congelé produit comme résidu un mélange de protéines contenant principalement du facteur VIII. Grâce à cette découverte, le premier médicament à base de facteur VIII a été développé en 1966. Il contenait la protéine sous forme concentrée. L’injection laborieuse de la fraction de Cohn n’était donc plus nécessaire. Pour la première fois, le facteur a également pu être utilisé à titre préventif (prophylactique), ce qui a permis d’améliorer considérablement la qualité de vie des hémophiles.

Entre les années 1960 et 1980, les patients hémophiles en Allemagne recevaient exclusivement des préparations de facteur, utilisées principalement en cas d’hémorragies aiguës. Par contre, à Malmö, Inga Maria Nilsson a commencé, dès 1959, un traitement préventif des patients atteints d’hémophilie A grave. En Allemagne aussi, le traitement prophylactique est dès lors devenu de plus en plus important. Ainsi, le nombre d’hémorragies spontanées et leurs conséquences chez les patients hémophiles ont pu être réduits et la situation de vie des patients a pu s’alléger considérablement.

Un autre jalon dans le traitement de l’hémophilie a été l’introduction de l’auto-traitement. En Allemagne, cette option thérapeutique a été promue de manière décisive par les docteurs Hans Egli et Hans-Hermann Brackmann de l’Institut d’hématologie expérimentale et de médecine transfusionnelle de l’université de Bonn. Dès 1971, les patients hémophiles du centre d’hémophilie de Bonn pouvaient s’injecter eux-mêmes le facteur manquant à domicile. Cette méthode de traitement s’est rapidement répandue et permet aujourd’hui aux patients hémophiles de mener une vie largement normale.

Bien que le traitement avec des préparations de facteur plasmatique puisse empêcher la mort par hémorragie des hémophiles, ces préparations présentent un inconvénient encore inconnu : Jusqu’à cette époque, les concentrés de facteur VIII étaient initialement produits exclusivement à partir de sang de donneurs humains et pouvaient donc transmettre des virus dangereux tels que le VIH et l’hépatite C. Toutefois, les méthodes de diagnostic pour la détection de ces agents pathogènes n’étaient pas encore disponibles à l’époque. L’infection des patients par ces virus et le développement consécutif de maladies, telles que le sida et l’hépatite chronique, ont eu des conséquences désastreuses pour les personnes concernées. C’est pourquoi la recherche médicale a été intensifiée pour accroître la sécurité du traitement. Les progrès techniques en matière d’inactivation thermique et de purification des préparations de plasma (vers 1980) ainsi que le développement de méthodes de diagnostic très sensibles pour l’identification des virus ont considérablement amélioré la sécurité des concentrés de facteur.

La découverte et l’isolement du gène du facteur VIII humain en 1984 ont créé la base d’une nouvelle classe de préparations : les préparations dites de facteur recombinant. Ces produits ne sont plus, comme avant, dérivés du sang mais sont produits par voie biotechnologique. À cette fin, l’information génétique du facteur de coagulation est introduite dans des cultures cellulaires produisant ensuite la protéine à l’état final. Les étapes de purification ultérieures (par exemple la purification à l’aide de colonnes d’anticorps) permettent de concentrer et de purifier le facteur de coagulation à la fin. En 1987, le facteur VIII recombinant a été utilisé pour la première fois aux États-Unis pour le traitement des patients atteints d’hémophilie A. Les nouveaux produits de facteur, comme la plupart des molécules de protéines, requièrent l’ajout de stabilisateurs, initialement des protéines provenant du plasma humain ou animal. Dès 1997, un facteur IX produit par voie biotechnologique a également pu être utilisé pour le traitement de l’hémophilie B.

Despuis 2003, il existe une préparation de facteur VIII recombinant, produite, en laboratoire, par voie biotechnologique exclusivement et qui ne requiert pas d’ajout de protéines humaines ou animales. Cette dernière génération de préparations de facteur VIII recombinant élimine le risque d’infection par des virus ou des agents pathogènes, que ceux-ci soient connus ou inconnus.

Beaucoup d'hémophiles’injectent régulièrement une préparation de facteur par voie intraveineuse afin de garantir à tout moment une quantité suffisante de la protéine nécessaire à la coagulation du sang. Les saignements spontanés, en particulier, peuvent survenir de manière imprévisible chez les patients hémophiles dont l’activité résiduelle du facteur de coagulation est inférieure à 1 % et avoir des conséquences graves. Le traitement prophylactique avec une préparation de facteur (généralement environ trois fois par semaine) assure un niveau minimum de facteur VIII dans le sang, ce qui peut protéger le patient contre les saignements et les dommages qui y sont associés. Cette thérapie de substitution préventive permet aux patients de mener une vie presque normale.