Geschichte der Hämophilie

Bereits sehr früh in der Menschheitsgeschichte gibt es erste Beschreibungen der Erkrankung und des Erbgangs der Hämophilie. Im Babylonischen Talmud wird im 5. Jahrhundert n. Chr. gezielt auf die Blutgerinnungsstörung hingewiesen: Jungen, bei denen zwei Brüder an Blutungen nach einer Beschneidung gestorben waren, wurden von der rituellen Beschneidung befreit. Die erste deutsche Beschreibung stammt aus dem 18. Jahrhundert und prägte den noch heute gebräuchlichen volkstümlichen Begriff Bluter. Zu diesem Zeitpunkt war der Erbgang schon teilweise aufgedeckt: Die Mütter von Hämophilen sind Überträgerinnen (Konduktorinnen) und haben die defekte Erbanlage jeweils von ihrem Vater geerbt.

Das vermehrte Auftreten von Hämophilie-Erkrankten in den europäischen Fürstenhäusern in den letzten 200 Jahren hat die Krankheit weltweit bekannt gemacht. Ein eindrucksvolles Beispiel der Vererbung von Hämophilie ist der Stammbaum der englischen Königsfamilie, weshalb die Erkrankung im 19. und frühen 20. Jahrhundert als „königliche Krankheit“ bezeichnet wurde. Königin Victoria von England (1819–1901) gab sie als Überträgerin (Konduktorin) an einige ihrer Nachkommen weiter. Ihr Sohn, Prinz Leopold, hatte die Krankheit geerbt und starb mit 31 Jahren an einer Kopfverletzung.
Durch 2 ihrer 5 Töchter, Alice und Beatrice, verbreitete sich die Erbkrankheit über mehrere Generationen auch im spanischen, preußischen und russischen Herrscherhaus. Alexandra, die zweite Tochter von Alice, heiratete Nikolaus II. von Russland. Sie hatten vier Töchter und einen Sohn, Alexej, der an Hämophilie erkrankt war. Bis zu seinem gewaltsamen Tod während der russischen Revolution wurde Alexej von einem Matrosen bewacht, der eine Verletzung des Kindes verhindern sollte.

Mittlerweile haben zahlreiche Nachforschungen ergeben, dass es sich bei der „königlichen Krankheit“ um die seltenere Form Hämophilie B handelte.

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Zu Beginn des letzten Jahrhunderts konnte Hämophilie noch nicht behandelt werden. Die durchschnittliche Lebenserwartung der Patienten lag daher bei nur 16 Jahren. Die Gelenke der Hämophile-Erkrankten wurden durch Blutungen im Kindesalter zerstört, sodass die meisten Patienten schon früh an inneren oder äußeren Blutungen starben. Um die Jahrhundertwende fanden verschiedene Mediziner und Forscher weltweit erstmals heraus, dass Hämophilie-Erkrankte an einer Verminderung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes leiden. Einige Jahrzehnte später entdeckte man, dass ein plasmatischer Faktor, damals „antihämophiler Faktor“ genannt, im Blut von Hämophilen fehlt. Die heute übliche Bezeichnung der Gerinnungsfaktoren mit römischen Ziffern wurde 1957 eingeführt, wodurch der „antihämophilie Faktor“ seine heute gültige Bezeichnung Faktor VIII erhielt. Bereits im Jahr 1953 hatten Wissenschaftler erkannt, dass das Krankheitsbild Hämophilie durch verschiedene fehlende Gerinnungsfaktoren bedingt sein kann. Daher unterscheidet man heute in Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) und Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel).

In den 1950er-Jahren wurden Bluter mit einem Eiweißgemisch behandelt: Es enthielt u. a. den Faktor VIII und wurde aus menschlichem Plasma durch Zugabe von Alkohol gewonnen. Diese Cohn-Fraktion – benannt nach ihrem Entdecker – hatte allerdings den Nachteil, dass der Patient bei einer akuten Blutung mehrere Stunden lang eine Infusion bekommen musste. Eine vorbeugende Behandlung von Blutungen war damit aber nicht möglich. Hämophilie-Patienten waren daher stark in ihrer Lebensführung eingeschränkt.

Der amerikanischen Medizinerin Judith Graham Pool gelang 1963 der Durchbruch, indem sie das Faktor-VIII-Eiweiß mithilfe einer neuen Methode aus gefrorenem menschlichem Plasma gewinnen konnte. Beim langsamen Auftauen des gefrorenen Plasmas blieb ein Eiweißgemisch zurück, das hauptsächlich Faktor VIII enthielt. Dank dieser Entdeckung wurde 1966 das erste Faktor-VIII-Medikament entwickelt. Es enthielt das Eiweiß in konzentrierter Form. Eine langwierige Infusion der Cohn-Fraktion war nun nicht mehr nötig. Der Faktor konnte erstmals auch vorbeugend (prophylaktisch) eingesetzt werden, wodurch sich die Lebensqualität der Bluter drastisch verbesserte.

Von den 1960ern bis in die 1980er-Jahre erhielten Hämophilie-Patienten in Deutschland ausschließlich Faktorpräparate, die vornehmlich bei akuten Blutungen eingesetzt wurden. In Malmö hingegen begann Inga Maria Nilsson schon im Jahr 1959 mit einer vorbeugenden Behandlung von Patienten mit schwerer Hämophilie A. Auch in Deutschland befasste man sich dann zunehmend mit der prophylaktischen Behandlung. Dadurch konnte die Zahl der Spontanblutungen und deren Folgen bei Hämophilie-Patienten vermindert sowie deren Lebenssituation deutlich erleichtert werden.

Ein weiterer Meilenstein in der Hämophilie-Therapie war die Einführung der Selbstbehandlung. Diese Therapieoption wurde in Deutschland maßgeblich von Dr. Hans Egli und Dr. Hans-Hermann Brackmann vom Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin der Universität Bonn vorangetrieben. Ab 1971 konnten sich Hämophilie-Patienten des Bonner Zentrums erstmals zu Hause selbst den fehlenden Faktor spritzen. Diese Behandlungsmethode verbreitete sich schnell und ermöglicht den Hämophilie-Patienten heute ein weitgehend normales Leben.

Zwar konnte durch die Behandlung mit plasmatischen Faktorpräparaten der sogenannte Verblutungstod von Hämophilen verhindert werden, doch die Präparate hatten einen noch unbekannten Nachteil: Bis zu dieser Zeit wurden die Faktor-VIII-Konzentrate zunächst ausschließlich aus menschlichem Spenderblut hergestellt und konnten somit auch gefährliche Viren wie HIV und Hepatitis C übertragen. Die diagnostischen Erkennungsmethoden für diese Pathogene waren damals allerdings noch nicht verfügbar. Die Infektion der Patienten mit diesen Viren und die damit verbundene Entwicklung von Erkrankungen wie AIDS und chronischer Hepatitis hatten katastrophale Folgen für die Betroffenen. Daher wurde die medizinische Forschung intensiviert, um die Sicherheit der Behandlung zu erhöhen. Der technische Fortschritt der Hitzeinaktivierung und Aufreinigung von Plasmapräparaten (um 1980) sowie die Entwicklung hoch sensitiver Diagnostikmethoden zur Virusidentifizierung konnten die Sicherheit von Faktorkonzentraten entscheidend verbessern.

Die Entdeckung und Isolierung des menschlichen Faktor-VIII-Gens im Jahr 1984 schuf die Grundlage für eine neue Klasse von Präparaten: die sog. rekombinanten Faktorpräparate. Diese Produkte werden nicht mehr aus Blut gewonnen, sondern biotechnologisch hergestellt. Hierfür wird die genetische Information des Gerinnungsfaktors in Zellkulturen eingebracht, die anschließend das fertige Eiweiß produzieren. Durch die darauf folgenden Reinigungsschritte (z. B. durch Antikörpersäulen) kann am Ende der Gerinnungsfaktor konzentriert und gereinigt gewonnen werden. 1987 wurde ein rekombinanter Faktor VIII erstmals in den USA bei der Behandlung von Hämophilie-A-Patienten eingesetzt. Die neuen Faktorprodukte benötigen, wie die meisten Eiweißmoleküle, den Zusatz von Stabilisatoren, die anfangs Proteine aus menschlichem oder tierischem Plasma waren. 1997 wurde zudem ein biotechnologisch hergestellter Faktor IX zur Behandlung von Hämophilie B verfügbar.

Seit 2003 gibt es ein rekombinantes Faktor-VIII-Präparat, das komplett biotechnologisch im Labor hergestellt wird und dabei ganz ohne Zusatz menschlicher und tierischer Eiweiße auskommt. Bei dieser neuesten Generation von rekombinanten Faktor-VIII-Präparaten ist das Risiko einer Ansteckung mit sowohl bekannten als auch unbekannten Viren oder Krankheitserregern ausgeschlossen.

Viele Hämophile spritzen sich regelmäßig ein Faktorpräparat intravenös, um jederzeit genügend von dem für die Blutgerinnung notwendigen Eiweiß im Blut zu haben. Gerade spontane Blutungen können bei Hämophilie-Patienten mit einer Restaktivität des Gerinnungsfaktors von unter 1 % unvorhersehbar auftreten und schwere Folgen haben. Durch die prophylaktische Behandlung mit einem Faktorpräparat (i. d. R. etwa dreimal pro Woche) wird ein minimaler Faktor-VIII-Spiegel im Blut erhalten, der den Patienten vor Blutungen und den damit verbundenen Schäden schützen kann. Diese vorbeugende Substitutionstherapie erlaubt Patienten ein nahezu normales Leben.